En comprenant les messages de la foi de façon plus abstraite, en les élevant au niveau de conceptions générales du monde, un nouvel accès à l'art s'ouvrait à lui. Le terme clé de son naturel artistique apparaît dans le terme "mélancolie active". En se consacrant à la peinture, Van Gogh ne désirait pas seulement agir pour les hommes mais voulait que son intervention soit reconnue. Car jusqu'alors, il était un " inactif contre son gré ; un tel homme ne sait parfois pas lui-même ce qu'il serait capable de faire, mais il le sent d'instinct : je suis tout de même bon à quelque chose, je peux justifier mon existence !".
En octobre 1880, Van Gogh se rend à Bruxelles pour entamer une formation artistique assez désordonnée. Il reprend rapidement des études autodidactes remplaçant ainsi la formation académique. Il s'entraîne tout d'abord en copiant divers peintres puis il se lance dans la production de nombreux dessins et peintures décrivant des scènes de la vie paysannes, comme les Mangeurs de pommes de terre ( Avril-Mai 1885, huile sur toile, 81,5x114,5 cm, Amsterdam, Musée Van Gogh ).
Il rejoint son frère Théo, employé à la galerie Goupil, dans un Paris en pleine effervescence artistique. Pendant deux ans, sa soif d'apprendre le conduit dans tous les musées et expositions. Il rencontre de jeunes artistes comme Pissaro et Gauguin et s'inspire d'un nouveau mouvement : le néo-impressionnisme dont la technique picturale est basée sur le pointillisme ( ou divisionnisme ).
En février 1888, il part à Arles. En Provence, tout l'émerveille, le soleil, les vergers en fleurs, les belles arlésiennes. Il travaille beaucoup, avec l'aide financière de Théo, qui lui envoie des tubes de peintures et des toiles. Chaque matin, il quitte son logis, lourdement chargé et circule inlassablement dans la région, à la recherche de motifs et produit un chef d'œuvre après l'autre. " C'est l'émotion, la sincérité du sentiment naturel qui guide notre main, et lorsque cette émotion est parfois si forte que l'on travaille sans remarquer que l'on travaille, lorsque, quelquefois, les coups de pinceau viennent et s'enchaînent, comme les mots dans une conversation ou dans une lettre, il ne faut pas oublier qu'il n'en a pas toujours été ainsi et qu'à l'avenir aussi, il y aura beaucoup de jours décourageants sans la moindre inspiration." Ces phrases extraites de la lettre 504 semblent prophétiques vu l'effondrement qui se produira à la fin de cette année.
Son ami Gauguin le rejoint. Il peint Vincent en plein travail sur un des tableaux de la série Les Tournesols. En dépit de leur amitié, les disputes incessantes aboutissent, le 23 décembre à la crise de Vincent qui menace son ami avec un rasoir à main. Il finit par se trancher une oreille qu'il met dans une enveloppe avant de l'offrir à une prostituée. Il est évident que l'arrivée de Gauguin à Arles a joué un rôle important dans l'effondrement psychologique de Van Gogh. Deux personnalités se sont heurtées et se sont livrées des combats très rudes. A travers Gauguin, son génie artistique est plus que remis en question. Il œuvre jusqu'à l'anéantissement psychique et physique. Victime de délires paranoïaques, il est sujet à de violentes crises. Une requête des habitants d'Arles parvient aux autorités, leur demandant d'interner Vincent parce qu'il constitue un "danger pour la communauté".
A la fin du mois de février, Van Gogh est interné. Pleinement conscient, il se voit enfermé ; on ne lui accorde ni livres, ni peinture, ni même sa pipe. En mai 1990, il entre de son plein gré à l'hôpital psychiatrique de Saint-Rémy-de-Provence. Dans l'atmosphère oppressante et mélancolique des vieux murs, le peintre se concentre entièrement sur son soi-même et les forces psychiques qui l'envoûtent. Elles agissent sur lui dans la mesure où il peut s'en rendre maître dans ses tableaux. Van Gogh contemple son univers intérieur, il ne connaît ni diversions, ni contacts humains et il a naturellement renoncé à ses anciens "poisons". Son assiduité au chevalet n'a sans doute jamais été aussi grande que pendant son séjour à Saint-Rémy. Van Gogh est devenu lui-même sa propre légende artistique. Il offre une nouvelle interprétation de l'unité de l'art et de la vie. L'artiste et l'homme ne se retrouvent que dans la folie, libérés des petits conflits quotidiens. Théo l'a immédiatement compris et formulé dans l'une des lettres : " Tes dernières toiles m'ont fortement donné à réfléchir à propos de ton état d'esprit au moment où tu les as faites. Il y a dans toutes une force de la couleur que tu n'avais encore jamais atteinte jusque là, … ; mais tu es encore allé plus loin, et s'il y a des peintres qui cherchent le symbole sur le chemin de l'altération de la forme par la violence, je trouve cela exprimé dans beaucoup de tes toiles … mais comme ta tête a du travailler, comme tu as osé aller jusqu'à l'extrême limite, là où l'on doit inévitablement être pris de vertige".
Durant l'année de son internement, il peint cent cinquante toiles, parmi lesquelles on compte de nombreux chefs d'œuvre.
Il quitte l'hôpital pour se rendre à Auvers-sur-Oise où le Docteur Gachet, collectionneur, ami de nombreux peintres impressionnistes, a accepté de le prendre en charge et de le soigner. Il va travailler comme un forcené pendant deux mois, produisant plus de soixante-dix tableaux.
Le 27 juillet 1890, dans le champ de blé qu'il a peint quelques jours avant, il se tire un coup de revolver. Il meurt deux jours plus tard dans les bras de son frère Théo, le laissant seul héritier de sa vie, de son œuvre. L'affinité indissoluble des deux frères s'étend au-delà de la mort. Deux mois à peine après la mort de Vincent, Théo sombre à son tour dans la démence pour ne plus en guérir. Désormais la personne de l'artiste Van Gogh était définitivement morte. Il appartenait à Jo, la veuve de Théo, de livrer l'œuvre au public. Elle y réussit au-delà de toute mesure.